Nació el 24 de junio de 1542 en Fontiveros, Ávila.
Hijo de Gonzalo de Yepes y Catalina Álvarez. A la muerte de su padre la familia quedó en la miseria. Su madre trabajó en oficios domésticos en un convento. Se trasladaron a Medina del Campo donde aprendió el oficio de tejedor, después fue enfermero de hospital.
Cursó estudios en la Compañía de Jesús aunque ingresó en la Orden de los Carmelitas en el año 1563 y en la Universidad de Salamanca hasta su ordenación como sacerdote en 1567. En septiembre de ese mismo año se encuentra con Santa Teresa, quien le habla del proyecto de la Reforma de la Orden y le integra en el movimiento reformador.
En 1568 establece el primer convento de Carmelitas Descalzos, los cuales insistían en la contemplación y la austeridad extremas. Sus intentos de reforma monástica le llevaron a sufrir prisión en Toledo en 1577 durante la cual compone los versos del Cántico espiritual. Escapa de la cárcel y se refugia en un monasterio. Sigue con la obra de la Reforma carmelitana fundando diversos conventos. En 1584 inaugura el convento de Granada, y acaba el Cántico espiritual y la Subida del Monte Carmelo y compone la Noche oscura del alma y la Llama de amor viva, que constituyen toda su obra.
En 1591 se enfrenta a sus superiores, que deseaban abandonar de nuevo la reforma, y por ello fue detenido y encerrado en el convento de Peñuela (Sierra Morena), donde compuso sus principales obras, hasta que se retiró a Úbeda, lugar en el que falleció el 14 de diciembre de ese mismo año. Sus últimas palabras fueron: "En tus manos Señor, encomiendo mi espíritu". En mayo de 1593 son trasladados sus restos a Segovia.
Fue canonizado en 1726 por el papa Benito XIII y declarado Doctor Místico de la Iglesia por Pío Xl en 1926.
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