El 5 de diciembre de 1943 fue ordenado sacerdote en la Basílica de Luján, y su primer destino pastoral fue como docente en el Seminario de Mercedes. Profesor de Literatura y Latín primero, luego de Filosofía y Teología.
Enviado a Europa por un año, cursó estudios en el Instituto Angelicum de Roma, y realizó cursos teológicos en Lovaina (Bélgica), Alemania, Austria, Francia, Suiza, España y Portugal, en 1953.
De regreso en Buenos Aires en 1954, colaboró en la Revista NOTAS DE PASTORAL JOCISTA -cerrada por el cardenal Caggiano en 1958- y que constituía el órgano de asesores de la Juventud Obrera Católica (JOC).
Tras ser designado Vicario General de la Diócesis de Mercedes en 1956, a sus cuarenta años fue nombrado Rector del Seminario Metropolitano de la Arquidiócesis de Buenos Aires (1960-1963).
En 1963, a la vez que fue nombrado Decano de la Facultad de Teología de la Universidad Católica Argentina (creada en 1956) el papa Pablo VI lo designó perito en el Concilio Vaticano Segundo con sede en Roma.
Fue designado Obispo Auxiliar de La Plata el 24 de marzo de 1964, y en 1967 nombrado administrador apostólico de la Diócesis de Avellaneda. En 1968 fue elegido Secretario General de la Conferencia Episcopal Latinoamericana (CELAM).
En este tiempo el papa Pablo VI viajó por primera vez a América latina, Pironio lo acompañó en la apertura de la conferencia del episcopado latinoamericano en Medellín, sede del encuentro de obispos que redactaron el documento de la Iglesia latinoamericana.
En abril de 1972 fue nombrado Obispo de Mar del Plata, cargo que ejerció hasta 1975.
Mientras, era elegido por dos veces consecutivas como Presidente del CELAM (1972 y 1975). En estos años de convulsión política como durante el período de la última dictadura militar, Pironio se ocupó de la gestión por la libertad y la aparición con vida de personas secuestradas, perseguidas y encarceladas de su diócesis. Durante ese tiempo fue encontrado el cuerpo en las playas de Mar Chiquita, de su estrecha colaboradora María del Carmen Maggi, entonces decana de la Facultad de Humanidades de la Universidad Católica.
Su vida corría peligro por aquel entonces. En vísperas del golpe militar del 1976, fue amenazado de muerte reiteradas veces. Tras aparecer pintadas callejeras en algunos edificios, colegios católicos, y en las paredes de la Catedral de Mar del Plata la inscripción "Pironio Montonero", tuvo que desalojar el edificio del arzobispado por amenazas concretas de bomba. Su prédica comprometida con la Iglesia latinoamericana le valió el mote de comunista utilizado por parte de los mismos sectores políticos y militares que asesinaron al padre Carlos Mugica en 1974, su discípulo espiritual y amigo. Las solidaridades recibidas hicieron que el Gobierno de Isabel Perón le ofreciera una custodia personal, a lo cual respondió: -" No puedo aceptar eso. Primero porque confío en la protección de Dios. Segundo, porque considero inaceptable que un obispo desarrolle su labor rodeado de guardaespaldas. En tercer lugar porque pueden atentar y no sólo matarme a mí, sino matar a un custodio; y su vida vale tanto como la mía".
Durante el ejercicio de su ministerio en Mar del Plata, viajó a Roma en 1974 convocado por Pablo VI para la predicación de ejercicios espirituales al Papa y a la Curia romana.
Desde 1975 fue designado Proprefecto de la Sagrada Congregación para los Religiosos e Institutos Seculares con sede en Roma, a la vez que integraba el Secretariado para los No Creyentes, la Comisión Pontificia para América latina, la Congregación para la Doctrina de la Fe, y la Secretaría permanente del Sínodo de Obispos –siendo el primer obispo argentino en ocupar una cartera vaticana, y el segundo prelado latinoamericano en toda la historia.
Cuando a partir de mayo de 1976 obtuvo la dignidad cardenalicia de manos del papa Pablo VI, realizó una intensa actividad y numerosos viajes por todos los países de América, casi todos los países de Europa, como también por India, Japón y Corea del Sur, en Asia, y Senegal y Angola en África.
Tras fallecer Giovanni Battista Montini –Pablo VI- en 1978, Pironio fue candidato a Papa, recibiendo varios votos en el colegio cardenalicio. Al iniciarse el papado de Karol Wojtyla como Juan Pablo II, fue confirmado por un quinquenio en el cargo que venía ejerciendo por parte del nuevo Papa, quien en 1983 lo designó Presidente del Consejo Pontificio para los Laicos. Desde este cargo impulsó la organización de las Jornadas Mundiales de la Juventud, que se celebraron sucesivamente en la Argentina (1987), Santiago de Compostela (1989), Czestochowa (1991), Denver (1993), Manila (1995).
En 1995, con motivo de haber cumplido 75 años de edad, Juan Pablo II aceptó su renuncia al cargo, permaneciendo en el Vaticano para colaborar con ocho Congregaciones y de las primeras sesiones del Sínodo de América.
El cardenal Eduardo Pironio falleció en Roma el 5 de febrero de 1998 a los 77 años, víctima de un cáncer, en su departamento de Ciudad del Vaticano. A pedido suyo, sus restos descansan en el Santuario de la Basílica de Nuestra Señora de Luján, provincia de Buenos Aires.
En 2003, la asamblea de obispos argentinos inició la causa para su beatificación.
Mientras, era elegido por dos veces consecutivas como Presidente del CELAM (1972 y 1975). En estos años de convulsión política como durante el período de la última dictadura militar, Pironio se ocupó de la gestión por la libertad y la aparición con vida de personas secuestradas, perseguidas y encarceladas de su diócesis. Durante ese tiempo fue encontrado el cuerpo en las playas de Mar Chiquita, de su estrecha colaboradora María del Carmen Maggi, entonces decana de la Facultad de Humanidades de la Universidad Católica.
Su vida corría peligro por aquel entonces. En vísperas del golpe militar del 1976, fue amenazado de muerte reiteradas veces. Tras aparecer pintadas callejeras en algunos edificios, colegios católicos, y en las paredes de la Catedral de Mar del Plata la inscripción "Pironio Montonero", tuvo que desalojar el edificio del arzobispado por amenazas concretas de bomba. Su prédica comprometida con la Iglesia latinoamericana le valió el mote de comunista utilizado por parte de los mismos sectores políticos y militares que asesinaron al padre Carlos Mugica en 1974, su discípulo espiritual y amigo. Las solidaridades recibidas hicieron que el Gobierno de Isabel Perón le ofreciera una custodia personal, a lo cual respondió: -" No puedo aceptar eso. Primero porque confío en la protección de Dios. Segundo, porque considero inaceptable que un obispo desarrolle su labor rodeado de guardaespaldas. En tercer lugar porque pueden atentar y no sólo matarme a mí, sino matar a un custodio; y su vida vale tanto como la mía".
Durante el ejercicio de su ministerio en Mar del Plata, viajó a Roma en 1974 convocado por Pablo VI para la predicación de ejercicios espirituales al Papa y a la Curia romana.
Desde 1975 fue designado Proprefecto de la Sagrada Congregación para los Religiosos e Institutos Seculares con sede en Roma, a la vez que integraba el Secretariado para los No Creyentes, la Comisión Pontificia para América latina, la Congregación para la Doctrina de la Fe, y la Secretaría permanente del Sínodo de Obispos –siendo el primer obispo argentino en ocupar una cartera vaticana, y el segundo prelado latinoamericano en toda la historia.
Cuando a partir de mayo de 1976 obtuvo la dignidad cardenalicia de manos del papa Pablo VI, realizó una intensa actividad y numerosos viajes por todos los países de América, casi todos los países de Europa, como también por India, Japón y Corea del Sur, en Asia, y Senegal y Angola en África.
Tras fallecer Giovanni Battista Montini –Pablo VI- en 1978, Pironio fue candidato a Papa, recibiendo varios votos en el colegio cardenalicio. Al iniciarse el papado de Karol Wojtyla como Juan Pablo II, fue confirmado por un quinquenio en el cargo que venía ejerciendo por parte del nuevo Papa, quien en 1983 lo designó Presidente del Consejo Pontificio para los Laicos. Desde este cargo impulsó la organización de las Jornadas Mundiales de la Juventud, que se celebraron sucesivamente en la Argentina (1987), Santiago de Compostela (1989), Czestochowa (1991), Denver (1993), Manila (1995).
En 1995, con motivo de haber cumplido 75 años de edad, Juan Pablo II aceptó su renuncia al cargo, permaneciendo en el Vaticano para colaborar con ocho Congregaciones y de las primeras sesiones del Sínodo de América.
El cardenal Eduardo Pironio falleció en Roma el 5 de febrero de 1998 a los 77 años, víctima de un cáncer, en su departamento de Ciudad del Vaticano. A pedido suyo, sus restos descansan en el Santuario de la Basílica de Nuestra Señora de Luján, provincia de Buenos Aires.
En 2003, la asamblea de obispos argentinos inició la causa para su beatificación.
Después de ocho años de su fallecimiento en una ceremonia solemne que tuvo lugar en Palacio de Laterano fue declarado «siervo de Dios» el 23 de junio de 2006 por el vicario de Roma, Cardenal Camillo Ruini.
El 18 de febrero de 2022, el Papa Francisco autorizó la promulgación del decreto de la Congregación para las Causas de los Santos que reconoce las virtudes heroicas del cardenal argentino Eduardo Francisco Pironio, declarando Venerable.
El miércoles 8 de noviembre de 2023 , fue promulgado el decreto de la Congregación para las Causa de los Santos que reconoce el milagro atribuido al venerable cardenal argentino Eduardo Francisco Pironio, nacido en 1920 en la localidad bonaerense de 9 de Julio y fallecido en Roma, en 1998., la ceremonia de beatificación se hará en Luján antes de fin de año y, por parte de la Santa Sede, participará el cardenal español Fernando Vérgez Álzaga, titular de la Gobernación del Vaticano y secretario de Pironio durante 23 años.
La Santa Sede, en diciembre de 2023 autorizó un milagro ocurrido en 2008. Se trata de la curación inexplicable de un niño de quince meses que había aspirado purpurina en la ciudad de Mar del Plata.
Ante el diagnóstico médico que indicaba un trastorno grave los padres de Juan Manuel Franco invocaron la intercesión del Cardenal Pironio. El resultado fue la curación inexplicable del bebé que al día de hoy no registra secuela alguna, producto de la grave intoxicación.
Fue beatificado el 16 de diciembre de 2023, en la Basílica de Nuestra Señora de Luján.
